Statin

Statins jsou třída drog, které sníží hladiny cholesterolu v lidech s nebo v ohrožení kardiovaskulární nemoci.

Oni sníží cholesterol tím, že zabrání enzymu HMG-CoA reductase, který je míra-limitovat enzym mevalonate stezky syntézy cholesterolu. Zábrana tohoto enzymu v játrech povzbudí LDL receptory, končit zvýšeným vyklizením lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) od krevního řečiště a poklesu v úrovních krevního cholesterolu. První výsledky mohou být viděny po jednom týdnu použití a účinek je maximal po čtyři k šesti týdnům.

Nepřehlédněte: Tato stránka obsahuje strojový překlad textu z anglické encyklopedie Wikipedia. Pokud budou některé pasáže špatně srozumitelné, zkuste se podívat i na text v originále, který najdete pod odkazem Statin. Překlad byl vytvořen pomocí překladače Eurotran.

Historie

Akira Endo a Masao Kuroda Tokia, Japonsko zahájilo výzkum inhibitorů HMG-CoA reductase v roce 1971 (Endo 1992). Tento tým vyvozoval, že jisté mikroorganismy mohou produkovat inhibitory enzymu se bránit proti jiným organismům jak mevalonate předchůdce mnoha substancí vyžadovaných organismy pro udržování jejich buněčné stěny (ergosterol) nebo cytoskeleton (isoprenoids).

První agent izolovaný byl mevastatin (ML-236B), molekula produkovala Penicillium citrinum. farmaceutická společnost Merck a Co. ukazoval zájem na japonském výzkumu v roce 1976, a izolovaný lovastatin (mevinolin, MK803), první komerčně prodávaný statin, od formy Aspergillus terreus. Dr Endo byl udělen 2006 Cena Japonska pro jeho práci na vývoji statins a klinicky lékařské výzkumné ceny od Lasker založení v roce 2008.

Mechanizace účinku

Statins akt tím, že zabrání enzymu HMG-CoA reductase, enzym řídit první zavázaný krok sterol (cholesterol) syntéza, v játrech. Protože statins jsou podobné HMG-CoA na molekulární úrovni oni vezmou místo HMG-CoA v enzyme a redukovat míru který to je schopné produkovat mevalonate, příští molekulu v kaskádě, která nakonec produkuje cholesterol jak studnu jako množství ostatních sloučenin.

Uvnitř játrové buňky, jiné enzymy třídy proteázy cítí snížená hladina cholesterolu produkovala. V odezvě, oni rozštípnou bílkovinu nazvaný “blána-svázal sterol regulační element bílkovina vázání”, který pak odpoví tím, že se stěhuje do jádra k výrobě zvýšení různých jiných bílkovin a enzymů, včetně LDL receptoru. LDL receptor pak přesídlí k buněčné membráně buňky játr, a váže k pomíjivému nízkému hustotnímu lipoproteinu a velmi nízké hustotě částečky lipoproteinu (oba obsahovat cholesterol v undesired forma). LDL a VLDL vstupuje do játr a je strávený.

Znamení a použití

Statins, nejsilnější cholesterol-snižovat agenty dostupný, nižší LDL cholesterol (takzvaný “špatný cholesterol”) 1.8 mmol/l. Toto překládá v 60 % pokles v množství srdečních událostí (infarkt, náhlá srdeční smrt), a 17 % redukoval riziko mrtvice. Oni mají méně účinku než fibrates nebo niacin ve snižování triglycerides a zvyšovat HDL-cholesterol (“dobrý cholesterol”). Profesionální směrnice obecně vyžadují to pacient zkoušel cholesterol-strava snížení před použitím statin je zvažována; statins nebo jiní pharmacologic agenti mohou pak být doporučeni pro pacienty, kteří se nesetkají jejich lipid-snižovat cíle přes stravu a přístupy životního stylu.

Znamení pro předpis statins rozšířila za ta léta. Parafovat studia, takový jako Skandinávské Simvastatin přežití studium (4S), podporoval použití statins v sekundární prevenci pro kardiovaskulární nemoc, nebo jako primární prevence jediný když riziko pro kardiovaskulární nemoc bylo významně zvednuté (jak signalizoval o Framingham rizikovém skóre). Znamení byla rozšířena značně studii takový jako ochrana srdce studovat (HPS), který ukazoval preventivní účinky statin použití ve specifických rizikových skupinách, takový jako diabetici. Soud asteroidu, publikoval v roce 2006, používání jediný statin u vysoké dávky, dosáhl nižší než obvyklý cíl spočítal LDL hodnoty a ukázal nemoci návrat uvnitř věnčitých tepen používat intravaskulární ultrasonography.

Založený na klinických testovacích obdobích, národní cholesterol vzdělávací programové směrnice a stoupání zaměří se na iniciativně snižovat LDL-cholesterol, statins pokračují hrát důležitou roli v jak primárních volbách tak sekundární prevenci srdečního onemocnění, myocardial infarction, mrtvice a okrajová nemoc tepen.

Výzkum pokračuje do ostatních oblastí kde statins také vypadají, že má příznivý účinek: zanícení, demence, rakovina, nukleární katarakty, a hypertension.

Členové

Fermentace-pocházel a syntetický

Statins jsou rozděleny do dvou skupin: fermentace-pocházel a syntetický.

Statins obsahují, v abecedním pořadí (obchodní značky se liší v různých státech):

LDL-moc snížení rozlišuje mezi agenty. Cerivastatin je nejsilnější, následoval (v pořadí klesající moci) atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, a fluvastatin. Moc příbuzného pitavastatin přesto nebyla úplně ustavená.

Poměrná účinnost

Žádné srovnání velkého měřítka existuje to zkoumá poměrnou účinnost různých statins proti jednomu jiný pro předcházet tvrdým kardiovaskulárním výsledkům, takový jako smrt nebo myocardial infarction.

Nezávislá analýza byla hotová porovnat atorvastatin, pravastatin a simvastatin, založený na jejich účinnosti proti placebům. To našlo to, u obyčejně předepsaných dávek, nejsou tam žádné statisticky významné rozdíly v redukční kardiovaskulární chorobnosti a úmrtnosti. Křivky studují, který srovnal účinnost různých dávek atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin a fluvastatin pro snižování LDL a tvořit cholesterol v pacientech s hypercholesterolemia, shledal, že atorvastatin byl více efektivní bez rostoucích nepříznivých událostí.

Efektivnost nákladů

Statins se liší v ceně od $32 k $150 měsíc. Spotřebitel hlásí doporučí druhové lovastatin, pravastatin a simvastatin jako cena-účinný “nejlepší koupě” alternativy k dražším značkovým drogám, pro ty v kom to je vhodné. Náklady mohou být dále redukované bolestivými pilulkami v polovině.

Bezpečí

Nepříznivý účinek

Statins je obecně dobře-toleroval a mají jen dva hlavní postranní efekty, které nastanou relativně zřídka: zvýšil játrové enzymy a bolest kosterního svalu a/nebo škoda.

Zatímco někteří pacienti na terapii statin ohlásí myalgias, sval cramps, nebo daleko méně-navštěvovat gastrointestinální nebo jiné symptomy, podobné příznaky jsou také ohláseny s placebo použitím v celém velkém statin bezpečí/soudech účinnosti a obvykle rozlišovat, jeden sami o sobě nebo na přechodně snižovat/zastavovat dávku. Játra derangements enzymu může také nastat, typicky v o 0.5%, být také viděn u podobných mír s použitím placeba a opakovaným enzymem testování, a obecně vrátit se k normální jeden bez přerušení v průběhu doby nebo poté, co stručně vysadil lék. Rozmanitá druhá strana-efekty nastanou zřídka; typicky také u podobných mír s jediným placebem ve velkém statin bezpečí/soudy účinnosti.

Vážnější ale vzácné reakce obsahují myositis a myopathy, s potenciálem pro rhabdomyolysis (patologické zhroucení kosterní sval) vést k akutní ledvinové selhání. Coenzyme Q10 (ubiquinone) úrovně jsou omezeny v statin užívání; Q10 přílohy jsou někdy zvyklé na dárek statin-sdružené myopathy, ačkoli důkaz o jejich účinnosti současně chybí. Obyčejná variace v SLCO1B1 gen, který se účastní absorpce statins, byl ukazován významně zvětšit riziko myopathy.

Graham etal (2004) zhodnotil záznamy přes 250,000 pacientů ošetřoval od 1998 k 1991 s statin drogy atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, a simvastatin. Výskyt rhabdomyolyis byl 0.44 na 10,000 pacientů ošetřovalo s statins jiný než cerivastatin. Nicméně, riziko bylo u konce deset záhybu větší jestliže cerivastatin byly používány, nebo jestliže standard statins (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin) byl zkombinovaný s fibrate (fenofibrate nebo gemfibrozil) léčba. Cerivastatin byl stáhnut jeho výrobcem v roce 2001.

Všechny běžně používané statins ukazují poněkud podobné výsledky, nicméně novější statins, charakterizovaný delší pharmacological half-lives a více buněčná přesnost, měli lepší poměr účinnosti snížit míry nepříznivého efektu. Riziko myopathy je nejnižší s pravastatin a fluvastatin pravděpodobně, protože oni jsou více hydrophillic a jako výsledek má méně proniknutí svalu. Lovastatin přiměje výraz atrogin genu-1, který je věřil být zodpovědný v podporovat sval škoda vlákna.

Přes počáteční znepokojení, že statins by mohl zvětšit riziko rakoviny, různá studia končila později že statins mají žádný vliv na riziko rakoviny (včetně srdečního ochranného studia a 2006 meta-analýza). Opravdu, 2005 soudu ukazovalo to braní pacientů statins již déle než 5 let redukoval jejich riziko rakoviny colorectal 50 %; tento účinek nebyl vystavený fibrates. Trialists varují, že číslo potřebované k dárku by se přiblížilo 5000, dělat statins nepravděpodobné prostředky k primární prevenci. Nicméně, v nedávném meta-analýza 23 statin léčebných zbraní se 309,506 osobou-roky pokračování, tam byl obrácený vztah mezitím dosáhl LDL-cholesterol úrovně a míry nově určil jako rakovinu že požadavek autorů vyžaduje další vyšetřování.

Vzájemná ovlivňování drogy

Kombinovat nějaké statin s fibrate, další kategorie lipid-snižovat drogy, zváží rizika pro rhabdomyolysis k téměř 6.0 na 10,000 osoby-roky. Nejvíce lékaři mají nyní opuštěné rutinové sledování játrových enzymů a creatine kinase, ačkoli oni ještě zvažují toto opatrný v těch na vysoce-dopovat statins nebo v těch na statin/fibrate kombinacích, a povinný v případě svalu cramps nebo zhoršení ledvinové funkce.

Spotřeba grapefruitu nebo grapefruitové šťávy brání metabolismu statins — furanocoumarins v grapefruitové šťávě brání cytochromu P450 enzym CYP3A4, který je zapojený do metabolismu nejvíce statins (nicméně to je hlavní inhibitor jediného lovastatin, simvastatin a k lesser míra atorvastatin) a některé jiné léčby (to byla myšlenka, která flavonoids byla zodpovědná). Toto zvýší úrovně statin, zvětšovat riziko dávky-příbuzný nepříznivý účinek (včetně myopathy/rhabdomyolysis). Následně, spotřeba grapefruitové šťávy není doporučená v pacientech podstoupení léčby se většinou statins. Alternativa, poněkud riskantní, přístup je že někteří uživatelé vezmou grapefruitovou šťávu zesílit účinek nižší (od této doby levnější) dávky statins. Toto není doporučené v důsledku zvýšeného rizika a potenciálu pro jedovatost statin.

Pharmacogenomics

2004 studia ukazovalo to pacienti s jedním dva obyčejný jeden nucleotide polymorphisms (malé genetické variace) v HMG-CoA reductase gen byl méně citlivý k statins.

Způsob akce

Snížení cholesterolu

Nejvíce oběžný cholesterol je vyráběn vnitrostátně, v množstvích asi 1000 mg/dni, přes biosyntézu steroid přes HMG-CoA reductase stezku. Cholesterol, oba od přísunu v potravě a vylučovaný do duodenum jako žluč od játr, je typicky zabraný v poměru 50 % tenkými střevy. Typická strava ve Spojených státech a mnoho jiných západních zemí je odhadován jako připočítání asi 200 – 300   mg/den k střevnímu příjmu, množství hodně menší než to vylučovalo do střeva ve žluči. Tak vnitřní výroba je důležitý faktor.

Cholesterol není voda-rozpustný, a je proto nesen v krvi ve formě lipoproteinů, bytí typu určeného apoprotein, povlaku bílkoviny, který jedná jak emulgátoru. Poměrná rovnováha mezi těmito lipoproteiny je určena různými faktory, genetikou obsahování, stravou a odporem inzulínu. Lipoprotein o nízké hustotě (LDL) a velmi lipoprotein o nízké hustotě (VLDL) nese cholesterol ke tkáním a zvýšené úrovně těchto lipoproteinů jsou spojovány s formací ateroma (tuk-obsahovat vklady v tepenné zdi) a kardiovaskulární nemoc. Naopak, lipoprotein o vysoké hustotě (HDL), nese záda cholesterolu k játrům a je spojován s ochranou před kardiovaskulární nemocí.

Statins akt tím, že soutěživě brání HMG-CoA reductase, první zavázaný enzym HMG-CoA reductase stezku. Tím, že redukuje intracelulární hladiny cholesterolu, oni způsobí buňky játr dělat více LDL receptorů, vést ke zvýšenému vyklizení lipoproteinu o nízké hustotě od krevního řečiště.

Přímý důkaz akce statin-umístěný snížení cholesterolu na ateroskleróze bylo představováno v soudu asteroidu, který demonstroval návrat ateroma zaměstnávat intravaskulární ultrazvuk.

Non-cholesterol líčil akce

Statins vystavuje akci dál lipid-snižovat aktivitu v prevenci aterosklerózy. Výzkumníci předpokládají, že statins předcházejí kardiovaskulární nemoci přes čtyři navrhované mechanismy (všechny předměty velké skupiny biomedicínského výzkumu):

1. Zlepšit endotelovou funkci
2. Modulovat pobuřující odezvy
3. Udržovat stabilitu plakety
4. Předejít formaci thrombus

V roce 2008 studium Jupitera bylo zastaveno brzy kvůli velké výhodě viděné v statin zpracované skupině. Toto placebo randomized-řídil mezinárodní studium zahrnované o 18,000 jednotlivcích se normálním cholesterolem a žádnou minulost nemoci srdce, ale s pozvednutý C-reaktivní bílkovinové úrovně. Vyšetřovatelé našli snížení mrtvice, mrtvice a potřeby pro obejít chirurgii asi 50 % v statin zpracované skupině. Tam byl také 20 % snížení úmrtnosti.

Diskuse

Někteří vědci vezmou skeptický pohled na potřebu mnoha lidí vyžadovat statin léčbu. Daný široká znamení pro které statins jsou předepsána, a klesající výhoda ve skupinách u nižšího základního rizika kardiovaskulárních událostí, základ důkazu pro rozšířeném statin použití byl vyslýchal některými výzkumníky. Mnohem menší menšina, ilustrovaný mezinárodní sítí skeptiků cholesterolu, otázka “lipid hypotéza” sám a argumentovat, že zvýšený cholesterol nebyl přiměřeně spojený k nemoci srdce. Tyto skupiny prohlašují, že statins nejsou jak prospěšný nebo bezpečný jak navrhl.

Externí odkazy

• Statin strana u Bandolier, důkaz-založená medicína žurnál